เซลล์โดยเซลล์ นักวิทยาศาสตร์สร้างแผนที่ความละเอียดสูงของการเปลี่ยนแปลงของสมองอัลไซเมอร์

หากคุณเปรียบเทียบสมองของคนที่เสียชีวิตจากโรคทางระบบประสาทกับสมองของคนที่มีสุขภาพดี คุณจะไม่พลาดความแตกต่าง: ในกรณีของอัลไซเมอร์ขั้นรุนแรง สมองจะเล็กลงอย่างเห็นได้ชัด โดยมีช่องว่างขนาดใหญ่ซึ่งปกติชิ้นส่วนต่างๆ จะซ้อนกันอยู่ ใกล้กัน.

การหดตัวนี้เรียกว่า การฝ่อของสมองเกิดจากการตายของเซลล์ประสาทและการเชื่อมต่อของพวกมันทั่วเยื่อหุ้มสมองทั้งหมด เปลือกนอกสุดที่มีรอยย่นของสมอง ไม่มีใครรู้ว่าอะไรเป็นสาเหตุของการเปลี่ยนแปลงของสมองครั้งใหญ่ในโรคอัลไซเมอร์ นับประสาว่าจะหยุดหรือย้อนกลับได้อย่างไร

แต่นักประสาทวิทยาที่สถาบันอัลเลนและผู้ทำงานร่วมกันกำลังมุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงในระดับที่เล็กกว่าและละเอียดกว่ามาก โดยหวังว่าจะให้ข้อมูลเชิงลึกที่ละเอียดอย่างไม่น่าเชื่อว่าเกิดอะไรขึ้นกันแน่ในโรคอัลไซเมอร์ พวกเขาเพิ่งเปิดเผย ข้อมูลแรก บางส่วนต่อสาธารณชน ซึ่งแสดงประเภทเฉพาะของเซลล์ประสาทและเซลล์สมองอื่นๆ ที่ตายหรือเปลี่ยนแปลงในโรคอัลไซเมอร์ โดยใช้เทคนิคที่ทันสมัยในการจัดหมวดหมู่เซลล์แต่ละเซลล์โดยพิจารณาจากยีนของพวกมัน วิธีการนี้สามารถระบุเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาที่ดีขึ้นเพื่อชะลอหรือหยุดการลุกลามของโรคโดยการป้องกันไม่ให้ประชากรเซลล์เหล่านี้ตายในที่สุด

Ed Lein , Ph.D. , Senior Investigator จาก Allen Institute for Brain Science แผนกหนึ่งของ Allen Institute for Brain Science กล่าวว่าวิธีการทำแผนที่สมองที่เป็นโรคในรายละเอียดเกี่ยวกับเซลล์ทำได้เมื่อไม่นานมานี้ด้วยเทคนิคใหม่ในการศึกษาเซลล์สมองแต่ละเซลล์จำนวนมาก สถาบันอัลเลนและหัวหน้าทีมวิจัยของ ทีม Atlas เกี่ยวกับเซลล์สมองซีแอตเติลอัลไซเมอร์ ซึ่งเผยแพร่ข้อมูลใหม่

“เรามีความก้าวหน้าอย่างมากในการพัฒนาเครื่องมือใหม่ ๆ เพื่อศึกษาสมองของมนุษย์ และนี่เป็นการเปิดโอกาสใหม่ๆ ในการศึกษาโรค” Lein กล่าว “ในขณะที่เราได้พัฒนาเครื่องมือเหล่านี้ เห็นได้ชัดว่าเราสามารถมีผลกระทบอย่างมากโดยการสร้างแผนที่ความละเอียดที่สูงขึ้นมากว่าโรคอัลไซเมอร์มีหน้าตาเป็นอย่างไรในระดับเซลล์”

พื้นฐานของอัลไซเมอร์

กลุ่ม Atlas Brain Cell Atlas ของซีแอตเทิล หรือ SEA-AD เป็นสถาบันแห่งชาติด้านความร่วมมือที่ได้รับทุนสนับสนุนจากผู้สูงอายุซึ่งมีสำนักงานใหญ่อยู่ที่ Allen Institute โดยมีโครงการวิจัยเพิ่มเติมที่ UW Medicine และ Kaiser Permanente Washington Health Research Institute ชุดข้อมูลที่เปิดเผยต่อสาธารณะจะรวบรวมข้อมูลระดับเซลล์และโมเลกุลขนาดใหญ่ที่รวบรวมจากเซลล์ประสาทมากกว่า 1.2 ล้านเซลล์ และเซลล์สมองอื่นๆ จาก 84 คนที่บริจาคสมองให้กับวิทยาศาสตร์หลังการเสียชีวิต ตลอดจนภาพกล้องจุลทรรศน์แบบละเอียดของอะไมลอยด์-β และโรคอื่นๆ โปรตีนที่เกี่ยวข้องในสมอง

เทคนิคเกี่ยวกับเซลล์ที่ใช้ในสมาคมสร้างงานก่อนหน้านี้ที่ Allen Institute และที่อื่น ๆ ผ่านโครงการ BRAIN Initiative ที่ได้รับทุนสนับสนุนจาก NIH ซึ่งใช้ยีนที่เปิดใช้งานในเซลล์สมองแต่ละเซลล์เพื่อจำแนกออกเป็นประเภทที่ไม่ต่อเนื่อง วิธีการเหล่านี้ถูกใช้ครั้งแรกเพื่อทำความเข้าใจโครงสร้างเซลล์พื้นฐานของสมองที่แข็งแรง และตอนนี้พวกเขากำลังหันมาทำความเข้าใจโรคอัลไซเมอร์ในรายละเอียดและความละเอียดในระดับใหม่

Richard J. Hodes , MD, Director of NIH’s กล่าวว่า “เนื่องจากเรายังไม่ทราบว่าวิถีทางใดที่เป็นไปได้ในหลายๆ วิธีที่สำคัญที่สุดในโรคอัลไซเมอร์ เราจำเป็นต้องมีภาพที่ครอบคลุมมากที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องในเซลล์สมอง สถาบันผู้สูงอายุแห่งชาติ . “ความก้าวหน้าเช่นนี้หมายความว่าเรามีความเข้าใจมากขึ้นว่าอะไรเป็นสาเหตุของโรค ดังนั้นจึงมีความหวังที่ดีขึ้นในการวางกลยุทธ์ในการป้องกันและรักษาอย่างมีประสิทธิภาพ”

นักวิทยาศาสตร์ยังคงไม่เข้าใจถึงการเปลี่ยนแปลงทางชีววิทยาที่ทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งส่งผลกระทบต่อชาวอเมริกันมากกว่า 6 ล้านคน และเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อม เป็นเวลาหลายทศวรรษแล้วที่นักวิทยาศาสตร์คิดว่า แผ่นโลหะอะไมลอยด์ ซึ่งเป็นโปรตีนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติกลุ่ม amyloid-β ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทในระดับสูงเป็นสาเหตุหลักของโรคอัลไซเมอร์ แต่ยาที่พัฒนาขึ้นเมื่อเร็ว ๆ นี้หลายตัวที่ทำลายแผ่นอะไมลอยด์นั้นมีผลกระทบต่อการลุกลามของโรคเพียงเล็กน้อย (ถ้ามี) ทีมงาน SEA-AD ต้องการ กลับไปสู่พื้นฐานโดยระบุเซลล์ประสาทแต่ละประเภทและเซลล์สมองอื่นๆ ที่ตายหรือเปลี่ยนแปลงไปตามความก้าวหน้าของโรคอัลไซเมอร์ โดยมีเป้าหมายสูงสุดในการพัฒนาการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายเพื่อปกป้องเซลล์เหล่านี้ก่อนที่จะตาย

ในการเปิดเผยข้อมูลครั้งแรกนี้ ซึ่งวิเคราะห์เซลล์จากบริเวณหนึ่งของสมอง ทีมงานได้ระบุเซลล์ประสาทบางชนิดที่มีความเสี่ยงต่อโรคอย่างเฉพาะเจาะจง ในขณะที่เซลล์สมองชนิดอื่นๆ มีจำนวนเพิ่มขึ้นอย่างมากมาย การทำความเข้าใจรากเหง้าที่แท้จริงของโรคจะใช้ข้อมูลมากขึ้นจากส่วนต่างๆ ของสมอง

“การเปิดเผยข้อมูลนี้เป็นครั้งแรกในหลาย ๆ ด้าน ความหวังของฉันคือการที่การเปิดตัวครั้งนี้และการเปิดตัวในอนาคต เราจะสร้างข้อมูลที่จะให้เบาะแสว่าโรคนี้ทำงานอย่างไร” C. Dirk Keene , MD, Ph.D., Professor and Nancy and Buster Alvord Endowed Chair กล่าว ของ Neuropathology ที่ UW Medicine และหนึ่งในผู้ตรวจสอบที่เกี่ยวข้องกับการเปิดเผยข้อมูล “ยิ่งนักวิทยาศาสตร์ใช้แนวทางใหม่ๆ เพื่อพยายามทำความเข้าใจโรคนี้มากเท่าไร ก็ยิ่งมีโอกาสมากขึ้นที่เราจะค้นหาเป้าหมายของยาเหล่านั้นและพัฒนายาที่จะมีประสิทธิภาพ”

รายการชิ้นส่วนสมองของอัลไซเมอร์

โรคอัลไซเมอร์ไม่ส่งผลกระทบต่อสมองทั้งหมดในคราวเดียว โรคเริ่มต้นในพื้นที่ของสมองที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำที่เรียกว่า entorhinal cortex และเริ่มส่งผลกระทบต่อส่วนต่าง ๆ ของสมองที่อยู่ใกล้เคียงในขณะที่โรคดำเนินไป ในที่สุดก็ฆ่าเซลล์ประสาททั่วทั้งเยื่อหุ้มสมองทั้งหมด ในที่สุด นักวิจัยในซีแอตเทิลต้องการทำความเข้าใจความก้าวหน้าทั้งหมดของโรค แต่สำหรับการเปิดเผยข้อมูลครั้งแรก พวกเขามุ่งเน้นไปที่บริเวณของคอร์เทกซ์ที่เรียกว่าเยื่อหุ้มสมองส่วนกลาง ซึ่งได้รับผลกระทบประมาณกึ่งกลางระหว่างความก้าวหน้าของโรคอัลไซเมอร์

84 คนที่บริจาคสมองเพื่อการวิจัยนี้เป็นตัวแทนของสเปกตรัมในทุกขั้นตอนของโรคอัลไซเมอร์ ตั้งแต่การสูงวัยอย่างมีสุขภาพดีไปจนถึงภาวะสมองเสื่อมขั้นรุนแรง และล้วนเป็นผู้มีส่วนร่วมในการ ศึกษา Adult Changes in Thought (ACT) ซึ่งเป็นการศึกษาความชราของสมองในระยะยาว นำโดย Kaiser Permanente Washington และ UW Medicine หรือการศึกษาใน ศูนย์วิจัยโรคอัลไซเมอร์ของ UW Medicine การบริจาคสมองได้รับการประสานงานผ่านห้องปฏิบัติการ BioRepository และ Integrated Research (BRaIN) ของ University of Washington ซึ่งกำกับโดย Keene ซึ่งอธิบายว่าการบริจาคสมองเป็น “ของขวัญที่ยิ่งใหญ่ที่สุดที่เราสามารถมอบให้กับวิทยาศาสตร์ได้ หากปราศจากการวิจัยนี้ก็จะเป็นไปไม่ได้”

นักวิทยาศาสตร์ใช้ลักษณะทางโมเลกุลที่หลากหลาย รวมถึงการทดสอบเพื่อระบุยีนที่เปิดใช้งานในแต่ละเซลล์ด้วยวิธีที่เรียกว่าการหาลำดับ RNA เซลล์เดียว เพื่อจัดหมวดหมู่เซลล์สมองมากกว่า 1.2 ล้านเซลล์จากผู้บริจาค 84 รายออกเป็น เซลล์ แต่ละประเภท นักวิทยาศาสตร์ได้เปรียบเทียบเซลล์เหล่านี้กับเซลล์จากผู้บริจาคสมองที่อายุน้อยกว่าและมีสุขภาพดี ซึ่ง เป็นแผนที่อ้างอิงประเภทเซลล์ที่ สร้างขึ้นก่อนหน้านี้โดยทีม Allen Institute และผู้ทำงานร่วมกันผ่านเครือข่าย BRAIN Initiative Cell Census Network ที่ได้รับทุนสนับสนุนจาก NIH ร่วมกับการทดสอบเซลล์เดียว ทีมงานยังดำเนินการ เกี่ยวกับโรคทางระบบประสาท ในเชิงปริมาณสูง ของบริเวณสมอง เพื่อให้เข้าใจถึงการสร้างเชิงพื้นที่ของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคและเซลล์บางประเภทในสมองของผู้บริจาคได้ดียิ่งขึ้น

จากการสำรวจข้อมูล นักวิทยาศาสตร์พบความแตกต่างที่น่าสนใจบางประการในเซลล์ของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ ตัวอย่างเช่น พวกเขาพบว่าเซลล์ประสาทบางเซลล์ที่อ่อนแอต่อโรคอัลไซเมอร์คือเซลล์ประสาทที่สร้างการเชื่อมต่อระยะไกล (คิดว่าเป็นทางหลวงแทนที่จะเป็นถนน) ข้ามเยื่อหุ้มสมอง ซึ่งเป็นศูนย์กลางของสมองสำหรับการทำงานของการรับรู้ที่ซับซ้อนมากขึ้น การสูญเสียเซลล์ประสาทเฉพาะเหล่านี้สอดคล้องกับผลกระทบของโรค: ผู้ป่วยอัลไซเมอร์สูญเสียความสามารถในการรับรู้ทางปัญญาเป็นหลัก เช่น ความจำ ภาษา และการเรียนรู้ พวกเขายังเห็นการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนของเซลล์สมองที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท ซึ่งรวมถึง microglia ซึ่งทำหน้าที่เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง

“ตอนนี้เราเห็นจำนวนเซลล์ประสาทที่เฉพาะเจาะจงเหล่านี้หลุดออกมา คำถามใหญ่คือทำไม” Kyle Travaglini, Ph.D. นักวิทยาศาสตร์จาก Allen Institute ในกลุ่ม SEA-AD ซึ่งจะนำเสนอข้อค้นพบจากการเปิดเผยข้อมูลในวันอังคารที่ 2 สิงหาคมที่การ ประชุมนานาชาติของ Alzheimer’s Association ในเมืองซานดิเอโกกล่าว “วิสัยทัศน์คือการระบุกลุ่มประชากรที่เปราะบางและสร้างการบำบัดเพื่อปกป้องและป้องกันไม่ให้มันตาย เราต้องเข้าใจว่าทำไมเซลล์ประสาทเหล่านี้ถึงตายตั้งแต่แรก”

นักวิทยาศาสตร์หวังว่าการกลั่นกรองความแตกต่างในการเปิดหรือปิดยีนในโรคอัลไซเมอร์จะเริ่มได้รับคำถามนั้น พวกเขายังวางแผนที่จะสำรวจส่วนอื่น ๆ ของสมองเพื่อทำความเข้าใจเกี่ยวกับความก้าวหน้าที่ทำลายล้างของอัลไซเมอร์

Lein กล่าวว่า “เราจะไม่แก้ปัญหานี้โดยดูที่สมองส่วนใดส่วนหนึ่ง “เราต้องการอธิบายวิถีของโรคในขณะที่พวกมันเคลื่อนตัวผ่านบริเวณสมองและข้ามเซลล์ประเภทต่าง ๆ ในบริเวณสมองเหล่านั้น รวมถึงบริเวณที่ได้รับผลกระทบทั้งในระยะเริ่มต้นและระยะหลังของโรค จุดมุ่งหมายในท้ายที่สุดก็คือการค้นหาเหตุการณ์ต้นเหตุที่เกิดขึ้นเมื่อโรคยังคงสามารถย้อนกลับได้”

การเปิดเผยข้อมูลจะเปิดข้อมูลและทรัพยากรของ SEA-AD แก่ชุมชนวิทยาศาสตร์ทั่วไปสำหรับทุกคนในการสำรวจและรวมถึง:

• ตัว  แสดงเปรียบเทียบทรานสคริปโตมิกส์ ซึ่งรวบรวมการเปลี่ยนแปลงแบบเคียงข้างกันในกิจกรรมของยีนในเซลล์เดียวระหว่างสมองและสมองอ้างอิงที่มีสุขภาพดีจากกลุ่มผู้บริจาค 84 รายในสเปกตรัมของโรคอัลไซเมอร์ ผู้ชมสามารถกรองข้อมูลตามประเภทเซลล์หรือตามลักษณะผู้บริจาคที่แตกต่างกันหลายแบบ รวมถึงอายุเมื่อเสียชีวิต เพศ ภาวะสมองเสื่อม และปีการศึกษา
• ตัว  สำรวจการถอดรหัส  ที่แสดงชุดอ้างอิงของเซลล์สมอง MTG จากผู้บริจาคอ้างอิงที่มีสุขภาพดี การแสดงภาพข้อมูลนี้แสดงความสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ทุกประเภทในภูมิภาคนี้ ตลอดจนระดับการแสดงออกของยีนที่สนใจ
• ดัชนีผู้บริจาคและ  โปรแกรมดูภาพทางระบบประสาทซึ่งรวบรวมข้อมูลทางประชากร ทางคลินิก ความรู้ความเข้าใจ และพยาธิวิทยาจากผู้บริจาคสมอง 84 คน และภาพทางพยาธิวิทยาโดยละเอียดและการหาปริมาณจากบริเวณสมองแต่ละส่วน ทีมพยาธิวิทยาของ UW Medicine ได้พัฒนาวิธีการเรียนรู้ด้วยเครื่องเพื่อวัดปริมาณโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคในภาพเหล่านี้ได้อย่างแม่นยำ
• ลิงก์ไปยัง  ข้อมูลทรานสคริปต์ของ SEA-AD  ใน Chan Zuckerberg CELL by GENE ซึ่งเป็นเครื่องมือสำรวจข้อมูลเชิงโต้ตอบสำหรับชุดข้อมูลเซลล์เดียว
• ลิงก์ไปยัง  ข้อมูลการเข้าถึงโครมาตินของ SEA-AD  ในเบราว์เซอร์จีโนมของ UC Santa Cruz

ผู้ตรวจสอบคนอื่นๆ ในศูนย์รวมถึง:

Michael Hawrylycz, Rebecca Hodge, Jeremy Miller, Jennie Close, Mariano Gabitto, Boaz Levi และ Michael Wang จากสถาบัน Allen; Eric B. Larson, Thomas Grabowski, Paul Crane, Joey Mukherjee, Caitlin Latimer, Suman Jayadev และ Martin Darvas จาก UW Medicine; และ Erin Bowles จาก Kaiser Permanent Washington

งานวิจัยที่รายงานในเอกสารนี้ได้รับการสนับสนุนจาก National Institute on Aging of the National Institutes of Health ภายใต้ Award Numbers U19AG060909, P30AG066509 และ U19AG066567 เนื้อหาเป็นความรับผิดชอบของผู้เขียนแต่เพียงผู้เดียว และไม่จำเป็นต้องแสดงถึงความคิดเห็นอย่างเป็นทางการของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ

เกี่ยวกับ Allen Institute for Brain Science

Allen Institute for Brain Science เป็นแผนกหนึ่งของ Allen Institute ( alleninstitute.org) ซึ่งเป็นองค์กรวิจัยทางการแพทย์ที่ไม่แสวงหากำไรอิสระ 501(c)(3) และมุ่งมั่นที่จะเร่งความเข้าใจว่าสมองของมนุษย์ทำงานอย่างไรในด้านสุขภาพและโรคภัยไข้เจ็บ ด้วยวิธีการทางวิทยาศาสตร์ขนาดใหญ่ Allen Institute สร้างแหล่งข้อมูลสาธารณะที่เป็นประโยชน์ซึ่งใช้โดยนักวิจัยและองค์กรทั่วโลก ขับเคลื่อนความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีและการวิเคราะห์ และค้นพบคุณสมบัติของสมองขั้นพื้นฐานผ่านการบูรณาการการทดลอง การสร้างแบบจำลอง และทฤษฎี เปิดตัวในปี 2546 ด้วยการสนับสนุนเมล็ดพันธุ์จากผู้ก่อตั้งและผู้ใจบุญ พอล จี. อัลเลน ผู้ล่วงลับไปแล้ว สถาบันอัลเลนได้รับการสนับสนุนจากกองทุนต่างๆ ของรัฐบาล มูลนิธิ และเอกชนเพื่อเปิดใช้งานโครงการต่างๆ ข้อมูลและเครื่องมือของ Allen Institute for Brain Science เปิดเผยต่อสาธารณะทางออนไลน์  ที่brain-map.org

หน้าแรก